small fiber neuropathyのreview articleをまとめてみた

今日は久々に専門的な話題を。

small fiber neuropathyについて調べる機会があったので、review articleを中心にざっと読みました。前々から気になっていた概念でありながら、あんまり日本語で良い文章を今まで見つけられなかったので、誰かの役に立てば、ということで載せてみます。

目次：

そもそもsmall fiber neuropathy(SFN)とはなにか
small fiberの機能とそこから考えられる症状
検査
診断基準
原因疾患

そもそもsmall fiber neuropathy(SFN)とはなにか

・神経線維は大径有髄線維Aα,Aβと小径有髄線維Aδ,小径無髄線維C（=small fiber）に分類される。

・このsmall fiberが選択的もしくは優位に障害されるのがsmall fiber neuropathy

・各神経線維の特徴と機能は下図参照

(表１、文献¹より引用)

small fiberの機能とそこから考えられる症状

・機能はおおまか以下のように分けられる。

【大径線維】触覚、振動覚、位置覚　

【小径線維】温覚、冷覚、痛覚（A-δ：刺すような、C：焼けるような）、自律神経機能

・よって、典型的な症状としては「刺す/焼けるような痛み」「刺激による異常感覚」「自律神経徴候」に注目する必要がある

・効率的に症状を確認する質問票としてSFN Symptom Inventory Questionnaire（SFN-SIQ）, SFN Screening List（SFNSL）などが検討されている。SFNSLは文献²のappendixに載っていたので以下に記載）。SFN-SIQはちょっと見つけられませんでした。

（文献２より引用）

・基本的に疾患毎で異質性が高いが、典型的な臨床像は以下の2パターン³

（図１、文献³より引用）（左）length-dependentと（右）non-length dependent

・length dependentパターンは典型的には糖尿病、耐糖能異常で、足だけに留まることが多い

・non-length dependentパターンは傍腫瘍性、免疫介在性、特発性でよくみられる

検査

・ベッドサイドでの感覚の検査としては触覚/温痛覚/冷覚に対しての反応が大事→「アロディニアや痛覚過敏（ベッドシーツがこすれるだけで痛い、など）」「冷たいものが温かく感じる」「刺激をやめてからも感覚が持続する」「刺激への感覚低下」など³

・腱反射は低下しないことがあり、神経伝導検査が正常なこともある（大径線維の検査のため）→臨床的にはここが診断が難しいポイントかと思います。

・より客観的な検査としてQuantitative Sensory Testing(QST)と皮膚生検などがある。ただ、専門施設でないと難しい検査が多い。うちの病院もできないのでちょっと想像つきにくいですね。

◇QST：温覚、冷覚、痛覚刺激などを行って、自覚したかどうかを知らせてもらい、感覚刺激を定量評価する検査。すみませんが見たことがないのでよくわからないです。

◇皮膚生検：表皮内の小径神経密度（intraepidermal nerve density; IENFD）、汗腺の神経支配や軸索腫脹の程度などを評価する。感度/特異度ともに90%に近く、QSTより優れる。

※他に、発汗機能をみるsudomotor functionの検査や、corneal confocal microscopy(角膜共焦点顕微鏡)で角膜のsmall fiberを診る、などがあるようです。どれも見たことがない・・・。

診断基準

・現時点でコンセンサスの得られた明確な基準はない

・例としてDiabetic Neuropathy Study Group of the European Association for the Study of Diabetesの基準⁴では糖尿病でのSFNの確定例(definite)は以下で定義。

①length-dependent symptoms、②small fiberの臨床徴候

③ QSTの異常とIENFDの低下and/or 腓腹神経のNCSは正常もしくは異常

・small fiber neuropathyの定義をsmall fiberに選択的な異常ととれば、NCSは正常という基準もあり得るよう。ただ、いずれの場合にしても皮膚生検による所見もしくはQSTが必須で（そうでないと客観性が担保されない）専門施設でないと診断はしにくい印象です。

・臨床的には診察所見からニューロパチーを疑うようであればNCSを行い

　正常である場合に、QST, 皮膚生検を考慮し、診断していく流れが推奨される。³

原因疾患

・原因疾患は多岐に渡り、精査しても30%-50%ほどは特発性となる。³

・コロンビア大学のstudy⁵では末梢神経専門施設に特発性ニューロパチー（SFN合併症例が多いがすべてではない）として紹介された373名の患者全てに対し、皮膚生検、糖負荷試験（2時間）、各種採血検査を行ったが、診断は以下のようであった。

①特発性 32.7%

②耐糖能低下(impaired glucose tolerance; IGT) 25.3%

③CIDP 20%

④MGUS 7%

⑤中毒性(ビタミンB6, サリドマイド, ビンブラスチン,アルコール,アミオダロン)…

・ちなみに、ここで挙げられているIGTの定義は『75gOGTT 2時間値が140-200mg/dl』であること。「糖尿病」の診断基準は2時間値≧200mg/dlなので必ずしも「糖尿病」には当てはまらない。、、、となるとlength dependentパターンをとるようなニューロパチーであれば、A1cが高度でなくて、OGTTはやっとくべき、ということになるのでしょうか。

・具体的な鑑別疾患はこちら

◇代謝性

糖尿病、IGT、慢性高血糖の急な補正時、甲状腺機能低下症、高TG血症、尿毒症

◇ビタミン欠乏

ビタミンB12欠乏

◇神経毒性物質への曝露、ビタミン中毒

アルコール、抗レトロウイルス薬、化学療法、有機溶剤、ビタミンB6中毒、スタチン

（報告レベル）フレカイニド、メトロニダゾール、リネゾリド、シプロフロキサシン、ボツリヌス中毒、タリウム、鉛、TNF-α阻害剤

◇感染症

C型肝炎、HIV、インフルエンザ、ハンセン病、敗血症・critical illness

（報告レベル）EBウイルス、ヘルペスウイルス、マイコプラズマ、風疹、梅毒、狂犬病ワクチン、水痘、ライム病、B型肝炎

◇免疫関連

Autoimmune autonomic ganglionopathy, セリアック病、ギランバレー、monoclonal gammopathies, ALアミロイドーシス、傍腫瘍、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、SLE、血管炎

◇遺伝性

家族性アミロイドポリニューロパチー、遺伝性感覚・自律神経ニューロパチー、ファブリー病、COL6A5（Naチャネル関連）遺伝子変異、ポンぺ病

◇特発性

（文献3より引用、和訳）

参考文献：

Sène D. Small fiber neuropathy: Diagnosis, causes, and treatment. Jt Bone Spine. 2018;85(5):553-559. doi:10.1016/j.jbspin.2017.11.002
Hoitsma E, De Vries J, Drent M. The small fiber neuropathy screening list: Construction and cross-validation in sarcoidosis. Respir Med. 2011;105(1):95-100. doi:10.1016/j.rmed.2010.09.014
Terkelsen AJ, Karlsson P, Lauria G, Freeman R, Finnerup NB, Jensen TS. The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol. 2017;16(11):934-944. doi:10.1016/S1474-4422(17)30329-0
Malik RA, Veves A, Tesfaye S, et al. Small fibre neuropathy: role in the diagnosis of diabetic sensorimotor polyneuropathy. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(7):678-684. doi:10.1002/dmrr.1222
Farhad K, Khosro, et al. “Causes of neuropathy in patients referred as “idiopathic neuropathy”.” Muscle & Nerve 53.6 (2016): 856-861.